Multiple Sklerose

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Geschrieben von goldorak 24/04/2009 @ 14:07

Tags : multiple sklerose, krankheit, gesundheit

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Multiple Sklerose

Demyelinisierung bei Multipler Sklerose.In der Markscheidenfärbung nach Klüver-Barrera ist eine deutliche Abblassung der (hier blau gefärbten) Markscheiden im Bereich der Läsion erkennbar (Originalvergrößerung 1:100).

Die Multiple Sklerose (MS), häufig auch Encephalomyelitis disseminata (ED), ist eine chronisch-entzündliche Entmarkungserkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), deren Ursache trotz großer Forschungsanstrengungen noch nicht geklärt ist. Sie ist neben der Epilepsie eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen im jungen Erwachsenenalter und von erheblicher sozialmedizinischer Bedeutung.

Bei der Multiplen Sklerose treten in der weißen Substanz von Gehirn und Rückenmark verstreut vielfache (multiple) entzündliche Entmarkungsherde auf, die vermutlich durch den Angriff körpereigener Abwehrzellen auf die Myelinscheiden der Nervenzellfortsätze verursacht werden. Da die Entmarkungsherde im gesamten ZNS auftreten können, kann die Multiple Sklerose fast jedes neurologische Symptom verursachen. Sehstörungen mit Minderung der Sehschärfe und Störungen der Augenbewegung (internukleäre Ophthalmoplegie) sind relativ typisch, aber nicht spezifisch für die Multiple Sklerose.

Die Erkrankung ist nicht heilbar, der Verlauf kann durch verschiedene Maßnahmen jedoch günstig beeinflusst werden. Entgegen der landläufigen Meinung führt die Multiple Sklerose nicht zwangsläufig zu schweren Behinderungen. Auch viele Jahre nach Beginn der Erkrankung bleibt die Mehrzahl der Patienten noch gehfähig.

Eine der ersten literarischen Beschreibungen der Erkrankung findet sich im Tagebuch des Augustus Frederick d'Este (1794 –1843), eines Enkels von Georg III.

Eine der ersten medizinischen Beschreibungen der Multiplen Sklerose wird William MacKenzie (1791–1886) zugeschrieben. Der schottische Augenarzt berichtete die Krankengeschichte eines 23-jährigen Mannes, der, nachdem zunächst Sehstörungen aufgetreten waren, wegen zunehmender Lähmungen in das Londoner St. Bartholomew's Hospital aufgenommen worden war. Zusätzlich entwickelten sich eine Sprechstörung (Dysarthrie) und eine Harninkontinenz. Alle Symptome waren jedoch nach zwei Monaten wieder weitestgehend verschwunden.

Im Jahre 1868 beschrieb Jean-Martin Charcot die Erkrankung nicht nur umfassend klinisch, sondern auch detailliert pathologisch: etwa das Verteilungsmuster multipler sklerosierender Herde in der Nachbarschaft der Hirnventrikel und im Hirnstamm sowie mikroskopisch den Verlust der Markscheiden im Bereich dieser Herde. Er bezeichnete die Erkrankung als la sclerose en plaques. Bereits 1877 schlug der Neurologe Julius Althaus (1833–1900) vor, die Erkrankung nach Charcot zu benennen; das Eponym Morbus Charcot ist jedoch ungebräuchlich geworden.

Die Multiple Sklerose ist in Mitteleuropa die häufigste chronisch-entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems. Frauen sind ungefähr doppelt so häufig betroffen wie Männer. Nach aktuellen Schätzungen liegt die Krankheitshäufigkeit (Prävalenz) in Deutschland bei 149 Erkrankten pro 100.000 Einwohnern, woraus sich eine Gesamtzahl von etwa 122.000 Erkrankten ergäbe. Andere Schätzungen gehen von 67.000 bis 138.000 erkrankten Patienten aus. Für Österreich werden vergleichbare Zahlen angegeben, woraus eine Gesamtzahl von etwa 8.150 Erkrankten resultiert. Für die Gesamtschweiz liegen keine epidemiologischen Untersuchungen vor, für den Kanton Bern wurde jedoch mit 110 Erkrankten pro 100.000 Einwohner eine vergleichbare Prävalenz ermittelt. Weltweit sind etwa 2,5 Millionen Menschen an der MS erkrankt.

Insbesondere bei Patienten, die keine höhergradigen Behinderungen aufweisen, ist die Sterblichkeit (Mortalität) nicht wesentlich erhöht. Die Lebenserwartung von MS-Patienten liegt sechs bis zehn Jahre unter der von Nichterkrankten vergleichbaren Alters. In den letzten Jahrzehnten ist jedoch ein deutlicher Rückgang der Sterblichkeit zu verzeichnen.

In der äquatorialen Zone ist die Erkrankungshäufigkeit seltener als in den nördlichen oder südlichen Breiten. Menschen, die als Kinder und Jugendliche aus MS-reichen Zonen in MS-arme Zonen übersiedeln (zum Beispiel von Europa nach Südafrika oder von Amerika und Europa nach Israel) übernehmen das Erkrankungsrisiko des Ziellandes, während ältere Personen die Krankheitshäufigkeit ihres Herkunftslandes behalten. Dieser Befund stellt ein wichtiges Argument für die Beteiligung eines Umweltfaktors im Kinder- und Jugendlichenalter an der späteren Entstehung der Erkrankung dar (Infektionshypothese).

Neuropathologisch ist die MS durch herdförmige (fokale), entzündlich-entmarkende Läsionen im ZNS mit unterschiedlich ausgeprägtem Verlust an Axonen und reaktiver Gliose gekennzeichnet. Möglicherweise führen verschiedene immunologische Mechanismen zum Verlust der Markscheiden: Histologisch definierten Lassmann und Mitarbeiter vier verschiedene Subtypen, wobei Patienten mit einer primär immunologisch induzierten Entmarkung (Subtypen I und II) und solche mit einer primären Erkrankung der Oligodendrogliazellen (Subtyp III und IV) unterschieden werden. Ob sich im Laufe der Chronifizierung der Erkrankung die Ausprägung der Subtypen ändert, bleibt unklar.

Neue bildgebende Verfahren, wie etwa die Diffusions-Tensor-Bildgebung, aber auch neuropathologische Untersuchungen haben seit einigen Jahren die Schädigung von Axonen bei der MS wieder zunehmend in den Vordergrund gerückt. Die Mechanismen, die zu dieser Art von Schäden führen, sind noch nicht vollständig geklärt.

Die Ätiologie (Ursache) der MS ist unbekannt. Hinsichtlich der Pathogenese (Entstehung) existieren zahlreiche Theorien. Die vorliegenden Befunde deuten auf eine multifaktorielle Krankheitsentstehung mit Beteiligung von genetischen Faktoren und Umwelteinflüssen als Auslöser einer immunvermittelten Schädigung hin.

Die MS ist keine Erbkrankheit im klassischen Sinne. Es konnten jedoch eine Reihe von genetischen Variationen (Polymorphismen) identifiziert werden, die bei Erkrankten häufiger als in der Gesamtbevölkerung auftreten und möglicherweise zu einer Prädisposition für die Multiple Sklerose beitragen. Unter anderem Polymorphismen von am Interleukin-Signalweg beteiligten Genen sind von wissenschaftlichem Interesse.

Das Erkrankungsrisiko ist auch abhängig von der ethnischen Zugehörigkeit. Epidemiologische Studien aus den Vereinigten Staaten weisen darauf hin, dass dort die Multiple Sklerose bei Hispanics und Afroamerikanern seltener auftritt.

Bei Zwillingen von MS-Patienten beträgt das Erkrankungsrisiko etwa 35 %, während die Wahrscheinlichkeit an einer Multiplen Sklerose zu erkranken bei Geschwistern (etwa 4 %) sowie Verwandten ersten Grades (etwa 3 %), zweiten Grades (etwa 1 %) oder dritten Grades (etwa 0,9 %) deutlich niedriger ist.

Als auslösendes Agens wurde schon früh eine Infektion in der Kindheit mit einem Erreger, der Kreuzreaktivität mit Proteinbestandteilen des Myelins aufweist, vermutet. Der überzeugende Nachweis eines spezifischen Erregers konnte bisher jedoch nicht geführt werden. Gegen die Möglichkeit einer direkten Übertragung der MS sprechen Studien an Adoptiv- und Stiefkindern von MS-Patienten, bei denen keine erhöhte Erkrankungswahrscheinlichkeit nachgewiesen werden konnte.

Zahlreichen Viren (unter anderem Epstein-Barr-Virus und HHV6) ist eine mögliche Bedeutung bei der Krankheitsentstehung zugeschrieben worden. Tatsächlich ist insbesondere bei Kindern mit Multipler Sklerose eine Immunreaktion gegen das Epstein-Barr-Virus häufiger als bei nicht-erkrankten Kindern nachweisbar. Auch bakterielle Erreger (unter anderem Chlamydien, Spirochaeten, Rickettsien und Streptococcus mutans) sind mit der Entstehung der Multiplen Sklerose in Zusammenhang gebracht worden.

Die Zunahme der Erkrankungsfälle auf den Färöer-Inseln, die mit der Stationierung Britischer Truppen im Jahr 1943 begann und in vier Wellen erfolgte, wird als Beleg für eine mögliche infektiöse Ursache angeführt.

Vermutet wird ein Zusammenhang zwischen der Auseinandersetzung des Immunsystems mit Infektionskrankheiten und einer dadurch verminderten Anfälligkeit für die Multiple Sklerose. So reduziert das Zusammenleben mit Geschwistern in den ersten sechs Lebensjahren das Risiko, an MS zu erkranken, signifikant, was durch eine vermehrte gegenseitige Ansteckung von Geschwisterkindern mit Infektionskrankheiten erklärt wird.

Einen Erklärungsversuch für die in der äquatorialen Zone seltenere Erkrankungshäufigkeit stellt der Vitamin-D-Stoffwechsel dar: Vitamin D wird beim Menschen hauptsächlich durch Sonneneinstrahlung in der Haut gebildet. Eine vermehrte Sonnenexposition im Kindesalter sowie erhöhte Vitamin-D-Serumspiegel gehen mit einem niedrigeren Risiko einher, im späteren Leben eine MS zu entwickeln. Die niedrige Inzidenz der MS bei traditionell lebenden grönländischen Inuit ist mit deren Vitamin-D-reicher Ernährung erklärt worden.

Für den häufig behaupteten kausalen Zusammenhang der Erkrankung mit verschiedenen Umweltgiften gibt es wenig Evidenz. So ergab eine Meta-Analyse keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Erkrankungswahrscheinlichkeit und Amalgamfüllungsstatus.

Ein möglicher Zusammenhang zwischen dem Risiko an Multiple Sklerose zu erkranken und dem Rauchen von Zigaretten wird seit Jahren erforscht. Mittlerweile zeichnet sich recht klar ab, dass Rauchen vor Erkrankungsbeginn das Risiko, an MS zu erkranken, steigert; eine Metaanalyse ergab eine 1,2 bis 1,5-fache Erhöhung des Erkrankungsrisikos. In einer norwegischen Studie ergab sich gar eine Steigerung des Risikos um den Faktor 1,81.

Auch auf die Progression eines Clinically isolated Syndromes (CIS) zur Ausbildung einer sicheren MS scheint sich Rauchen negativ auszuwirken: So ergab sich bei 129 CIS-Patienten, die über 36 Monate beobachtet wurden, bei 75% der Raucher, aber nur bei 51% der Nicht-Raucher im weiteren Verlauf die Diagnose einer MS.

Des Weiteren wurde untersucht, wie sich der Konsum von Zigaretten mittelfristig auf das Voranschreiten der Behinderung auswirkt und ob ein Zusammenhang zu den Verlaufsformen bestehen könnte. Dabei zeigte sich, dass die größten Unterschiede zwischen Patienten bestehen, die nie geraucht haben und denen, die schon sehr früh in Ihrem Leben damit begonnen haben. Frühe Raucher tendieren häufiger und nach kürzerer Erkrankungsdauer zu chronischen Verlaufsformen und das Risiko eines Voranschreitens der Behinderung ist signifikant erhöht.

Welche durch das Rauchen ausgelösten pathologischen Veränderungen Entwicklung und Voranschreiten der MS beeinflussen, ist bisher nicht bekannt.

Ein ursächlicher Zusammenhang von Impfungen – und hier insbesondere der Hepatitis-B-Impfung – und dem Auftreten einer MS ist nicht nachweisbar. Zahlreiche Studien mit großen Patientenkollektiven konnten einen aufgrund von Einzelfallberichten und Studien mit kleinen Patientenkollektiven vermuteten Zusammenhang nicht bestätigen.

Experimentelle Tiermodelle werden in der MS-Forschung eingesetzt, um Mechanismen der Krankheitsentstehung zu untersuchen. Durch gezielte Variation der Experimente kann der Einfluss einzelner Faktoren (beispielsweise Gene und Proteine, die im Immunsystem eine wichtige Rolle spielen) auf die Krankheitsentstehung studiert werden. Auch neue Wirkstoffe mit therapeutischem Ansatz werden zunächst im Tiermodell getestet. Das wichtigste Tiermodell zur MS ist die Experimentelle allergische Enzephalomyelitis (EAE). Die Krankheit wird vor allem bei spezifischen Stämmen von Mäusen und Ratten untersucht. Die EAE weist neben vielen pathologischen und immunpathogenetischen Ähnlichkeiten auch wichtige Unterschiede zur MS auf, so dass sie mit dieser nicht gleichgesetzt werden darf. So wurde festgestellt, dass die EAE nicht die komplexe Pathologie der MS abbildet. Jedoch spiegeln unterschiedliche Varianten der EAE einzelne immunpathogenetische Aspekte der MS wider und können gezielt zur Untersuchung spezifischer Fragen eingesetzt werden.

Die Multiple Sklerose hat unterschiedliche Verlaufsformen. Wichtig für das Verständnis der Erkrankung und der Verlaufsformen ist der Begriff des Schubes. Ein Schub ist definiert als das Auftreten neuer oder das Wiederaufflammen bereits bekannter klinischer Symptome, die länger als 24 Stunden anhalten und denen eine entzündlich-entmarkende Schädigung des ZNS zugrunde liegt. Typischerweise treten neue Symptome bei der MS subakut, also innerhalb von Stunden bis Tagen, auf. Um einen neuen Schub von einem vorangegangenen abgrenzen zu können, müssen definitionsgemäß mindestens 30 Tage zwischen beiden klinischen Ereignissen liegen. Die Dauer eines Schubes beträgt meist einige Tage bis wenige Wochen. Je nachdem, ob sich die aufgetretenen Symptome vollständig oder nur unvollständig zurückbilden, spricht man von einer kompletten oder inkompletten Remission. Von echten Schüben sind sogenannte Pseudoschübe abzugrenzen, die im Rahmen einer Temperaturerhöhung (Uhthoff-Phänomen) oder infektassoziiert auftreten und zu einer vorübergehenden Verschlechterung klinischer Symptome führen können.

Bei der schubförmig remittierenden MS (RR-MS) lassen sich einzelne Schübe abgrenzen, die sich vollständig oder unvollständig zurückbilden. Die sekundär progrediente MS ist durch eine langsame Zunahme neurologischer Dysfunktionen gekennzeichnet. Zusätzlich können sich aber hier noch Schübe auf den fortschreitenden Verlauf aufpfropfen. Nach etwa 10 bis 15 Jahren geht die RR-MS in etwa der Hälfte der Fälle in die sekundär progrediente Verlaufsform über.

Für einige Faktoren konnte nachgewiesen werden, dass sie die Wahrscheinlichkeit einzelner Schübe erhöhen - diese werden als Triggerfaktoren bezeichnet. Als gesichert gilt, dass im unmittelbaren Zeitraum nach einer Infektion (wie der Grippe oder der durch Viren verursachten Infektionen des Magen-Darm-Traktes) die Schubwahrscheinlichkeit erhöht ist.

Während der Schwangerschaft ist das Schubrisiko (insbesondere im dritten Trimenon) im Vergleich zur Krankheitsaktivität des vorausgegangenen Jahres deutlich reduziert. In den drei auf die Entbindung folgenden Monaten ist es hingegen erhöht. Im Verlauf der folgenden 21 Monate unterscheidet sich die Krankheitsaktivität nicht von der Situation vor der Schwangerschaft.

Kontrovers diskutiert wird der Einfluss psychischen Stresses (wie Beziehungs- und Eheprobleme, Stress am Arbeitsplatz, Verlust eines nahen Angehörigen) auf das Schubrisiko. Vielen früher durchgeführten Studien zu diesem Thema werden methodische Mängel vorgeworfen. Neuere Studien deuten auf einen geringen bis moderaten Einfluss psychischen Stresses auf die Schubwahrscheinlichkeit hin.

Im Gegensatz zu den anderen Formen der MS beginnt die primär progrediente MS nicht mit Schüben, sondern von Beginn an mit einer schleichenden Progression der neurologischen Defizite ohne Rückbildung. Selten können im weiteren Verlauf jedoch überlagerte Schübe auftreten.

Zu Beginn ist die RR-MS die häufigste Form mit etwa 85 %, nur bei 15 % der Patienten wird die PP-MS diagnostiziert. Die PP-MS kommt bei älteren Patienten häufiger vor als bei jüngeren.

Die ersten Symptome treten meist zwischen dem 15. und 40. Lebensjahr im Rahmen eines Schubes auf. Während sich die Schübe bei Erkrankungsbeginn meist völlig zurückbilden, bleiben im späteren Krankheitsverlauf nach Schüben vermehrt neurologische Defizite zurück. Zu Beginn der Erkrankung werden Seh- und Sensibilitätsstörungen häufig beobachtet. Nicht selten beginnt die Erkrankung zunächst mit einem isolierten Symptom, wofür sich der englische Begriff des Clinically isolated Syndrome (CIS) eingebürgert hat.

Welches Symptom im einzelnen Schub entsteht, ist abhängig von der jeweiligen Lokalisation des aktiven Entmarkungsherdes im zentralen Nervensystem: So bewirken Entzündungen im Bereich des Sehnervs (Retrobulbärneuritis) Sehstörungen, die sich als Sehunschärfe oder milchiger Schleier bemerkbar machen und auch mit Augenschmerzen einher gehen können. Durch Entzündungsherde im Bereich sensibler Bahnsysteme können Sensibilitätsstörungen wie Missempfindungen (Parästhesien), Taubheitsgefühle und Schmerzen auftreten. Häufig sind hierbei die Hände und Beine (Füße und Unterschenkel) betroffen. Schmerzen können auch durch eine Trigeminusneuralgie, Krämpfe der Muskulatur sowie durch das Lhermitte-Symptom verursacht sein. Das Lhermitte-Zeichen gilt als typisch für die MS und kann ein Hinweis auf Herde im Bereich des Halsteils des Rückenmarks sein. Ist das motorische System betroffen, treten Lähmungserscheinungen (Paresen) der Extremitäten auf, wobei durch eine abnorme unwillkürliche Erhöhung des Muskeltonus (spastische Tonuserhöhung) die Bewegungsfähigkeit des Patienten zusätzlich eingeschränkt sein kann. Herde in Hirnstamm und Kleinhirn können zu Störungen der Augenbewegungen (Doppeltsehen und Nystagmen), Schluckstörungen (Dysphagie), Schwindel sowie Störungen der Bewegungskoordination (Ataxie) und Sprechstörungen (Dysarthrie) führen. Als Charcot-Trias wird der bei Entmarkungsherden im Bereich des Kleinhirns auftretende Symptomenkomplex von Intentionstremor, Nystagmus und skandierender (abgehackter) Sprache bezeichnet. Sind vegetative Zentren und Bahnen betroffen, kann es zu Störungen der Kontrolle der Blasen- und Darmfunktion und zu sexuellen Funktionsstörungen kommen. Bei sehr vielen Patienten tritt im Verlauf eine gesteigerte körperliche und psychische Ermüdbarkeit (Fatigue) auf. Diese Ermüdbarkeit tritt unabhängig von körperlicher und psychischer Belastung auf und nimmt im Laufe des Tages zu. Wie auch die anderen Symptome kann sich die Fatigue im Rahmen des Uhthoff-Phänomens (deutlicheres Hervortreten der Symptome durch Temperaturerhöhung) verstärken. Nicht zu vernachlässigen sind kognitive und psychische Störungen. Insbesondere Störungen des Affekts treten häufig auf.

Ein Mittel zur Quantifizierung der Beeinträchtigungen des Patienten ist die Bestimmung der Expanded Disability Status Score. In dieser Skala wird die aktuelle Beeinträchtigung des Betroffenen in sieben neurologischen Systemen bestimmt. Betrachtet man den gesamten Krankheitsverlauf, sind es die Fatigue, Störungen der Blasenfunktion sowie Störungen des motorischen Systems wie Lähmungen und spastische Tonuserhöhungen, die das Leben der Betroffenen häufig am meisten beeinträchtigen.

Vor der Ära der bildgebenden Verfahren war die Diagnose der Multiplen Sklerose vor allem auf die klinische Einschätzung von Symptomen und Anamnese gestützt. Heute wird die Diagnose nach einheitlichen Diagnosekriterien der Multiplen Sklerose gestellt. Als Grundlage für die Diagnosestellung dient die zuletzt 2005 überarbeitete Fassung der McDonald-Kriterien .

In den mittels Magnetresonanztomografie (MRT) gewonnenen Schichtbildern des Gehirns und des Rückenmarks können entzündete und vernarbte Gewebebereiche dargestellt werden. Mithilfe des Kontrastmittels Gadolinium können akute Krankheitsherde nachgewiesen werden, da in ihrem Bereich im Unterschied zu intaktem Gewebe die Blut-Hirn-Schranke durchlässig für Kontrastmittel ist. Typisch für die MS sind periventrikulär (um die Seitenventrikel) gelegene Entzündungsherde im Marklager des Gehirns und sogenannte Balkenherde.

Die MRT-Untersuchung kann wesentlich zur Diagnose beitragen. Zwar ist nach den McDonald-Kriterien eine Diagnosestellung auch ohne MRT-Bildgebung möglich (bei zwei Schüben und objektivierbaren Funktionsausfällen in mindestens zwei neurologischen Systemen), bei vielen Patienten mit klinischem Erstereignis ist jedoch zur frühen Diagnosestellung ein MRT notwendig. Mit der MRT-Untersuchung können sowohl die räumliche als auch die zeitliche Dissemination der Entzündungsherde in Gehirn und Rückenmark nachgewiesen werden. Die McDonald-Kriterien geben genau an, wie viele Entzündungsherde in welcher Region des ZNS nachweisbar sein müssen, um hinsichtlich der räumlichen Streuung von einem positiven MRT-Befund sprechen zu können. Für den Nachweis einer zeitlichen Dissemination mittels MRT müssen neue Entzündungsherde nach einem Zeitraum von mindestens drei Monaten nach dem klinischen Erstereignis nachgewiesen werden (optional können auch neue Herde nach einem Monat im Vergleich zu einer Referenzaufnahme die zeitliche Dissemination beweisen). Die Diagnose einer MS darf niemals allein aufgrund bildgebender Befunde erfolgen.

Ein für die Multiple-Sklerose spezifischer Biomarker im Blut ist nicht bekannt. Gängige Entzündungsparameter wie die Anzahl der weißen Blutkörperchen, die Blutsenkungsgeschwindigkeit oder das C-reaktive Protein sind bei der MS auch während eines Schubereignisses nicht zwangsläufig erhöht. Ob die Serumbestimmung von Antikörpern, die gegen das Myelin-Basische Protein (MBP) oder das Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG) gerichtet sind, zur Diagnosestellung beitragen kann, bleibt umstritten.

Im Liquor cerebrospinalis hingegen ergibt sich bei über 95 % der Patienten ein pathologischer Befund. Daher ist bei Krankheitsverdacht eine Lumbalpunktion empfehlenswert. Bei 50 % der Patienten findet sich eine leichte Vermehrung lymphozytärer Zellen im Liquor (lymphozytäre Pleozytose). Eine intrathekale Antikörpersynthese mit Nachweis oligoklonaler Banden in der isoelektrischen Fokussierung als Hinweis auf einen chronisch-entzündlichen Prozess im zentralen Nervensystem ist bei über 95 % der Patienten nachweisbar. Die genaue Sensitivität des Tests ist allerdings abhängig vom untersuchenden Labor. Eine intrathekale Synthese von Antikörpern gegen Masern, Röteln und Varizella-Zoster-Viren (MRZ-Reaktion) findet sich bei 89 % der Patienten. Diese Befunde sind typisch, aber nicht beweisend für die Multiple Sklerose.

Eine Verlängerung der Latenzzeiten bei der Untersuchung der evozierten Potenziale (insbesondere der visuell und somatosensorisch evozierten Potentiale) kann auf die durch die Demyelinisierung gestörte Erregungsleitung hinweisen. Bei fortgeschrittener Erkrankung kann, bedingt durch die axonale Schädigung, auch eine Reduktion der Amplitude auftreten.

Die Differenzialdiagnose, also die Abgrenzung der MS gegenüber anderen Erkrankungen, umfasst eine Vielzahl von Erkrankungen. Neben infektiösen Erkrankungen (insbesondere die Neurosyphilis, die Neuroborreliose oder die HIV-Infektion) müssen auch andere chronisch-entzündliche Krankheiten (wie Kollagenosen, Vaskulitiden) ausgeschlossen werden. Auch andere entzündlich-demyelinisierende Erkrankungen (zum Beispiel die Neuromyelitis optica, die Tropische Spastische Paraparese oder die Akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM)) sind zu bedenken. Krankheiten des Stoffwechsels (wie Leukodystrophien) können ebenso zu ähnlichen Symptomen und insbesondere bildgebenden Befunden wie bei einer MS führen. Auch die Möglichkeit, dass den Beschwerden psychiatrische Erkrankungen zugrunde liegen, muss bedacht werden.

Obligate Laboruntersuchungen in der diagnostischen Phase umfassen C-reaktives Protein, großes Blutbild, Serumchemie, Blutzucker, Vitamin-B12, Rheumafaktor, ANA, Anti-Phospholipid-Antikörper, Lupus-Antikoagulans, ACE, Borrelienserologie und Urinstatus. Fakultativ werden bei klinisch möglicher Differenzialdiagnose durchgeführt: ANCA, ENA, HIV-Serologie, HTLV-1-Serologie, TPHA, langkettige Fettsäuren, Mykoplasmen-Serologie.

Multiple Sklerose ist nicht heilbar. Ziel aller therapeutischen Maßnahmen ist es, die Unabhängigkeit des Patienten im Alltag zu erhalten und die beste erreichbare Lebensqualität zu gewährleisten. Die bestehenden therapeutischen Möglichkeiten lassen sich in die Schubtherapie, die immunmodulierende Langzeittherapie und die Behandlung symptomatischer Beschwerden unterteilen. Ein Schwerpunkt liegt auch auf der Verhinderung von Komplikationen der MS, die beispielsweise infolge der Immobilität des Patienten auftreten können. Das Erreichen dieser Therapieziele setzt eine gute Zusammenarbeit von Patient, Pflegenden, Umfeld des Patienten, Neurologen, Hausarzt, Physiotherapeuten und Vertretern weiterer Disziplinen voraus. Die Auswahl der therapeutischen Maßnahmen berücksichtigt immer den individuellen Fall des Patienten.

Eine Schubtherapie ist bei funktioneller Beeinträchtigung des Patienten angezeigt. Bei rein sensiblen Schüben ist eine Schubtherapie meist nicht notwendig. Die Gabe von hochdosierten therapeutischen Glucocorticoiden kann während eines Schubes die Rückbildung von Symptomen initiieren und beschleunigen. Glucocorticoide wirken entzündungshemmend. Unter anderem vermindern sie die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke, so dass weniger weiße Blutkörperchen in die Entzündungsherde im ZNS einwandern können. Es gibt bis heute keine studiengestützten Hinweise, dass therapeutische Glucocorticoide den Langzeitverlauf der Krankheit positiv beeinflussen.

Üblich ist die intravenöse Therapie mit 1000 mg Methylprednisolon über drei (bis fünf) Tage. Sind nach der ersten Pulstherapie die Auswirkungen eines Schubes nach mindestens zwei Wochen noch immer relevant, soll nach Empfehlung der deutschen Gesellschaft für Multiple Sklerose eine zweite Pulstherapie mit erhöhter Dosierung bis zu fünf Tage je 2 g stattfinden. Häufige Nebenwirkungen der Glucocorticoidtherapie sind Schlafstörungen und Stimmungsschwankungen. Da die Glucocorticoidgabe nur über eine kurze Zeit erfolgt, treten keine Nebenwirkungen auf, die für eine Langzeittherapie mit Glucocorticoiden typisch sind (beispielsweise Cushing-Syndrom).

Sollte auch die zweite Pulstherapie nicht befriedigend wirken, kann zur Beendigung eines akuten Schubes eine Plasmapherese erwogen werden. Die Anwendung der Plasmapherese wird hauptsächlich bei Schüben erwogen, die den Patienten funktionell stark beeinträchtigen (beispielsweise bei Lähmungen). Bei etwa 40 % der Patienten kann durch die Plasmapherese eine Besserung der Beschwerden erreicht werden. Ihre Durchführung bleibt spezialisierten Zentren vorbehalten, da als mögliche Komplikationen Störungen des Herz-Kreislauf-Systems und Infektionen auftreten, die in seltenen Fällen einen schwerwiegenden Verlauf nehmen können.

Die Begriffe Immunmodulation und Immunsuppression werden in der Literatur nicht immer klar abgegrenzt. Als immunmodulierende Therapie wird die Therapie mit Beta-Interferonen, Glatirameracetat, intravenösen Immunglobulinen (IVIG) und Natalizumab bezeichnet. Immunsuppressiva sind Mitoxantron, Azathioprin und Cyclophosphamid. Ziel der Langzeittherapie mit diesen Substanzen ist es, neue neurologische Defizite zu verhindern und die Verschlechterung bestehender Defizite zu verzögern. Auf pathophysiologischer Ebene sollen die eingesetzten Wirkstoffe axonale Schäden verhindern, indem sie die Entzündungsreaktion im ZNS dämpfen. Die Immunsuppressiva erreichen dies, indem sie die Vermehrung von weißen Blutkörperchen hemmen. Die Wirkprinzipien der immunmodulierenden Substanzen sind vielfältig und nicht vollständig verstanden. Natalizumab wurde gezielt als ein Wirkstoff entwickelt, der das Einwandern von weißen Blutkörperchen in das ZNS verhindern soll.

Grundlage der Behandlung im deutschsprachigen Raum ist die Therapieempfehlung der „Multiple Sklerose Therapie Konsensus Gruppe“ (MSTKG), der führende Forscher und spezialisierte Ärzte aus Deutschland, Österreich und der Schweiz angehören. Die Wahl der Therapie richtet sich zunächst danach, ob es sich um eine schubförmig verlaufende oder primär progrediente Form der Erkrankung handelt.

Grundsätzlich wird bei der RR-MS eine frühestmögliche immunmodulatorische Therapie empfohlen, um bereits im Frühstadium der Erkrankung axonale Schäden zu begrenzen. Für diesen Ansatz spricht auch, dass die frühe Phase der MS meist durch eine besonders hohe entzündliche Aktivität im ZNS gekennzeichnet ist. Gleichberechtigte Therapeutika der ersten Wahl sind das Glatirameracetat und die Beta-Interferon-Präparate Betaferon®, Avonex® und Rebif®. Wenn Kontraindikationen gegen diese Mittel bestehen, gelten Azathioprin und intravenöse Immunglobuline als Mittel der zweiten Wahl. Diese Therapie wird als Basistherapie bezeichnet. Kommt es unter dieser Therapie zu einem raschen Fortschreiten der neurologischen Defizite, wird statt der Basistherapie die Eskalationstherapie empfohlen. Wirkstoffe, die in der Eskalationstherapie eingesetzt werden, sind Mitoxantron, Natalizumab und in seltenen Fällen Cyclophosphamid. Nicht für alle Präparate konnte in Meta-Analysen ein überzeugender Wirksamkeitsnachweis geführt werden.

Die Therapie wird im Allgemeinen fortgeführt, solange ein positiver Effekt auf die Entwicklung der MS festzustellen ist und keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auftreten. Für Mitoxantron gibt es aufgrund schwerer dosisabhängiger Nebenwirkungen (Mitoxantron ist kardiotoxisch) eine begrenzte Lebensdosis, die etwa nach 2–5 Jahren erreicht wird. Bei der Behandlung mit Interferon-Beta und Natalizumab kann es zur Entstehung von neutralisierenden Antikörpern (NAB) kommen. Während aktuelle Studien (2007) gezeigt haben, dass die Wirksamkeit der Interferone davon nicht beeinträchtigt wird, ist bei Natalizumab davon auszugehen, dass NAB die Effektivität verringern.

Wird während der Basistherapie der Wechsel auf ein anderes Medikament erwogen, kann dazu je nach Beurteilung des behandelnden Arztes in Rücksprache mit dem Patienten entweder ein anderes Basistherapeutikum oder ein Arzneistoff aus der Gruppe der Eskalationstherapie gewählt werden.

Die beiden Beta-Interferon-Präparate Betaferon® und Avonex® sind jeweils unter bestimmten Voraussetzungen auch zur Behandlung des Clinically isolated Syndrome zugelassen.

Für die Behandlung der sekundär progredienten MS wird in erster Linie der für diese Indikation seit 2002 zugelassene Arzneistoff Mitoxantron eingesetzt. Nach Erreichen der Höchstdosis von Mitoxantron und fortbestehender Krankheitsaktivität können Therapieversuche mit vierteljährlichen hochdosierten intravenösen Glucocorticoidstößen (üblicherweise Methylprednisolon) oder Cyclophosphamid versucht werden. Die primär progrediente Verlaufsform ist einer Behandlung nur wenig zugänglich. Nach Abwägen des Risiko-Nutzen-Verhältnisses und Abschätzung der Krankheitsaktivität können in einigen Fällen Therapieversuche ebenfalls mit Glucocorticoidstößen, Mitoxantron oder Cyclophosphamid unternommen werden.

Im Verlauf der MS können viele Symptome zu einer Verminderung der Lebensqualität führen. Die jeweiligen Funktionsstörungen und ihr Ausmaß sind dabei bei jedem Patienten unterschiedlich ausgeprägt. Besonders häufig und einschränkend sind Spastik, Schmerzen, Blasenfunktionsstörungen, Sprech- und Schluckstörungen, eine schnellere psychische und physische Ermüdbarkeit (Fatigue-Syndrom) sowie depressive Störungen. Zur Behandlung dieser Symptome eignen sich neben Änderungen der Lebensführung physiotherapeutische, logopädische, ergotherapeutische, psychotherapeutische, medikamentöse und operative Maßnahmen. Besonders wichtig ist die Prophylaxe schwerwiegender Komplikationen wie Aspirationspneumonien, Lungenembolien, Thrombosen, Osteoporose, Dekubitalgeschwüren, Gelenkkontrakturen, Harnwegsinfektionen und der Exsikkose. Diese Komplikationen sind mit für die im Vergleich zur Gesamtbevölkerung verminderte Lebenserwartung bei MS-Patienten verantwortlich.

Spastische Tonuserhöhungen der Muskulatur kommen durch Herde in der Pyramidenbahn zustande. Sie können direkt Schmerzen oder ein Spannungsgefühl verursachen oder über Folgeerkrankungen wie Muskel- und Gelenkkontrakturen, Fehlstellungen und Immobilität zu Schmerzen führen. Eine physiotherapeutische Behandlung ist bei Spastik immer geboten. Medikamentös kann oral beispielsweise mit Baclofen oder Tizanidin behandelt werden. Umschriebene spastische Tonuserhöhungen können auch mit Injektionen von Botulinumtoxin behandelt werden. Eine weitere Option besteht in der Gabe von Baclofen oder Triamcinolon direkt in den Subarachnoidalraum im Bereich der Lendenwirbelsäule (intrathekale Applikation).

Schmerzen können bei MS-Patienten vielfältige Ursachen haben. Die direkt durch Entzündungsherde verursachte Trigeminusneuralgie, die anfallsweise auftritt, kann medikamentös mit Carbamazepin, Gabapentin oder Pregabalin behandelt werden. Auch chronische Schmerzen meist der Extremitäten, die vermutlich durch Herde im Rückenmark entstehen, werden durch die MS selbst verursacht und können beispielsweise mit Amitriptylin behandelt werden. Schmerzen können auch indirekt durch Folgen der MS wie eine spastische Tonuserhöhung der Extremitäten oder Harnwegsinfekte verursacht sein. Die Therapie richtet sich in diesen Fällen nach der jeweiligen Ursache.

Blasenfunktionsstörungen manifestieren sich in Harnwegsinfekten, imperativem Harndrang, Pollakisurie und Inkontinenz. Den Störungen zugrundeliegen kann eine Speicherstörung, Entleerungsstörung oder eine Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie der Harnblase. Nach spezifischer urologischer Diagnostik kann eine entsprechende Therapie mit einer Einteilung der Flüssigkeitszufuhr, Beckenbodengymnastik, Katheterisierung und Medikamenten erfolgen. Harnwegsinfekte müssen antibiotisch behandelt werden. Exsikkosen, die dadurch entstehen, dass die Patienten weniger trinken, um die Blasenstörungen zu minimieren, müssen vermieden werden.

Sprech- und Schluckstörungen können zu einer erheblichen Belastung der Patienten führen. Akut im Rahmen eines Schubes entstandene Störungen werden mittels der Schubtherapie behandelt. Bleiben die Beschwerden bestehen, kommen hauptsächlich logopädische Maßnahmen zum Einsatz. Bei ausgeprägten Schluckstörungen können auch eine parenterale Ernährung und die Anlage einer PEG notwendig werden. Ziele hierbei sind eine ausreichende Nahrungszufuhr und das Vermeiden von Aspirationspneumonien.

Die Diagnosekriterien einer Fatigue-Symptomatik und einer Depression enthalten ähnliche Elemente. Bei vielen Patienten liegt beides vor. Eine depressive Störung kann medikamentös mit Antidepressiva beispielsweise aus der Gruppe der sogenannten selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer behandelt werden. Eine psychologische Betreuung kann auch mit dazu beitragen, sekundär aufgetretene depressive Störungen zu behandeln und Krankheitsfolgen besser zu bewältigen. Zur medikamentösen Behandlung des Fatigue-Syndroms können neben Antidepressiva auch Amantadin, Acetyl-L-Carnitin, Acetylsalicylsäure und Modafinil eingesetzt werden. Die Wirksamkeit einiger dieser Präparate für diese Indikation ist jedoch nicht unumstritten.

50–90 % der MS-Patienten geben im Verlauf Störungen der Sexualität an, wobei Männer häufiger betroffen zu sein scheinen. Entzündliche Herde können unmittelbar organische Ursache der Störungen sein, indem sie zu Gefühlsstörungen im Genitalbereich führen oder Reflexbögen der Sexualfunktionen (beispielsweise für die Erektion) beeinträchtigen. Auch eine in der Folge der MS eingetretene Spastik der Oberschenkelmuskulatur der Beine oder der Muskulatur des Beckenbodens kann den Geschlechtsverkehr erschweren oder unmöglich machen. Eine verminderte Lubrikation kann zu Schmerzen beim Verkehr führen. Weiterhin können alle Einflüsse, die den Patienten aufgrund seiner Erkrankung in seinem sozialen, psychischen und existenziellen Gefüge betreffen, zu Störungen der Sexualität führen. So kann eine Fatigue oder eine depressive Episode mit einem Libidoverlust einhergehen. Soziale Konflikte, Isolierung und Scham können ebenso die Sexualität beeinträchtigen. Ziel der therapeutischen Sexualberatung ist es, den Patienten (und seinen Partner) über mögliche Gründe der Störungen aufzuklären und mögliche Lösungen im Gespräch zu entwickeln und aufzuzeigen. Organische Ursachen können durch eine Optimierung der entsprechenden symptomatischen Therapie behandelt werden. Erektionsstörungen können – sofern sie nicht hauptsächlich psychischer Genese sind – mit Phosphodiesterasehemmern wie Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil behandelt werden. Weiterhin können Hilfsmittel wie Gleitmittel bei geringer Lubrikation und Vibratoren zur sexuellen Stimulation benutzt werden. Ebenso ist zu bedenken, dass viele Medikamente, die im Rahmen der symptomatischen Therapie eingesetzt werden, zu Libidoverlust und sexuellen Funktionsstörungen führen können.

Eine Meta-Analyse ergab keinen Hinweis auf einen wesentlichen Effekt verschiedener Ernährungsformen auf den Krankheitsverlauf. Gleichwohl kann nach Auffassung der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG) eine geeignete Ernährung zu einer Verbesserung der Lebensqualität führen. Empfohlen wird eine ausgewogene, fettarme, ballaststoff- und vitaminreiche Ernährung bei ausreichender Kalorienzufuhr; Übergewicht sollte vermieden werden. Von einseitigen Diäten wird abgeraten.

Viele MS-Patienten nehmen neben oder anstelle der evidenzbasiert-medizinischen Therapie komplementär- oder alternativmedizinische Behandlungen in Anspruch. Der Gebrauch unkonventioneller Therapien ist häufiger bei Patienten anzutreffen, die stärker durch die MS eingeschränkt sind. Es besteht eine sehr große Zahl von Angeboten (wie beispielsweise spezielle Diäten, Akupunktur, Homöopathie). Für keine der unkonventionellen Therapieangebote ist ein belastbarer Wirksamkeitsbeleg erbracht worden.

Neben den für die Behandlung der Multiplen Sklerose in Deutschland zugelassenen Medikamenten (drei Beta-Interferone, Glatirameracetat, Mitoxantron, Azathioprin und Natalizumab) gibt es eine Vielzahl von Wirkstoffen, die sich in verschiedenen Phasen der Prüfung befinden. In Deutschland werden derzeit für mindestens 18 laufende klinische Studien Patienten rekrutiert.

Einen wichtigen Schwerpunkt der klinischen Forschung stellt die Weiterentwicklung von immunmodulatorischen Wirkstoffen dar, die ein Voranschreiten der Behinderung effektiver unterbinden. Andere Studien zielen darauf ab, den Anwendungskomfort durch längere Anwendungsintervalle oder eine orale Verabreichung zu erhöhen. Der Stellenwert aggressiverer Behandlungsformen, die darauf abzielen, das gestörte Immunsystem zu eliminieren, um dann (durch entweder im Knochenmark verbliebene Stammzellen oder durch Reinfusion autologer Stammzellen) ein neues, tolerantes Immunsystem zu etablieren, bleibt im Rahmen randomisierter klinischer Studien zu klären , wird aber sicherlich wenigen spezialisierten Zentren vorbehalten bleiben. Einen noch experimentellen Ansatz stellen Versuche dar, durch den Einsatz von Wachstumsfaktoren oder eine Modulation von Stammzellen Remyelinisierung und Regeneration zu fördern.

Bislang ist es zu Beginn der Erkrankung kaum möglich, eine Prognose über den weiteren Verlauf zu stellen, was die betroffenen Patienten belastet. In den letzten Jahren wurden einige epidemiologische Studien zur Prognose der Multiplen Sklerose veröffentlicht. Die Ergebnisse waren überwiegend positiv und zeigten, dass die Erkrankung nicht selten weniger schwer als allgemein angenommen verläuft. Basierend auf den Krankheitsverläufen von 1059 Patienten, ist von einer Münchener Arbeitsgruppe ein Web-basiertes Computerprogramm zur Bestimmung des individuellen Risikoprofils anhand von Krankheitsverlauf, EDSS- (Expanded Disability Status Scale)-Status, Erkrankungsdauer, Schubfrequenz und Alter entwickelt worden.

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Glatirameracetat

Glatirameracetat vermindert die Zahl der Schübe bei gehfähigen Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose. Glatirameracetat verhindert jedoch nicht das Fortschreiten einer Behinderung bei Patienten mit MS. Es ist ebenfalls nicht nachgewiesen, dass eine Behandlung mit Glatirameracetat die Dauer oder die Schwere eines Schubes reduziert.

In der EU ist Glatirameracetat zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose zugelassen und ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit einer klar definierten ersten klinischen Episode, die ein hohes Risiko haben, eine klinisch gesicherte Multiple Sklerose („clinically definite multiple sclerosis“, CDMS) zu entwickeln (siehe Abschnitt „Aktuelle Zulassungserweiterungen“). Es besteht keine Zulassung für die primär oder sekundär fortschreitenden MS-Formen.

Glatirameracetat wird täglich subkutan, das heißt unter die Haut (Subkutis), injiziert. Die Behandlung der MS erfordert eine langfristige Anwendung.

Am häufigsten kommt es zu lokalen Hautreaktionen wie Rötung, Brennen, Juckreiz oder Verhärtung des entsprechenden Bereichs der Subkutis. Diese können durch Kühlung der Einstichstelle vor und nach der Injektion gemildert werden.

Selten kann aus ungeklärter Ursache eine Nebenwirkung auftreten, die als SPIR (Sofortige Postinjektionsreaktion) oder „Flush“ bezeichnet wird. Unmittelbar nach der Injektion kommt es dabei für kurze Zeit (ca. 2–5 Minuten) zu Atemnot, Beklemmungen, Angstgefühlen, Schweißausbrüchen und Herzrasen.

Viele Patienten entwickeln Antikörper gegen Glatirameracetat; ihre klinische Bedeutung ist jedoch unbekannt.

Glatirameracetat ist ein heterogenes Gemisch synthetischer Polypeptide. Diese bestehen aus vier natürlichen Aminosäuren Alanin, Glutaminsäure, Lysin und Tyrosin, welche in einem festen molaren Verhältnis von 0,14 zu 0,34 zu 0,43 zu 0,09 vorliegen. Die mittlere Molare Masse von GA liegt bei 5.000 bis 9.000 (4.700 bis 11.000) Dalton.

In den 1960ern wurden am Weizmann-Institut in Israel von Michael Sela und Ruth Arnon mehrere Versuchsreihen durchgeführt, die klären sollten, welche minimalen chemischen Voraussetzungen ein Molekül besitzen müsse, um eine Immunreaktion des Organismus auszulösen, also zur Bildung von Antikörpern führen würde. Zusätzlich sollten dabei Aussagen gewonnen werden, wie es zur Spezifität der Immunreaktionen komme. Dazu wurde Gelatine mit kurzen Peptiden unterschiedlicher Zusammensetzung bestückt, wodurch die Immunogenität der Gelatine deutlich erhöht werden konnte, wenn Tyrosin, Tryptophan, Phenylalanin oder – hier in geringerem Ausmaß – Cystein hinzugefügt wurde, während eine kovalente Bindung von Peptiden, die Alanin, Lysin, Glutaminsäure, Serin und Prolin enthielten, nicht der Fall war. Später erkannten sie, dass für die immunogenen Eigenschaften alleine die Peptidanteile und nicht die Gelatine verantwortlich war und dass solcherart synthetisch hergestellte Moleküle ab 4000 Dalton potente Antigene darstellten.

Anschließend wurde auch ein Polypetid synthestisiert, das dem Myelin-Basischem Protein (MBP, engl. Myelin basic protein) ähneln sollte, um damit eine Experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) bei Versuchstieren auszulösen, also eine Auto-Immunreaktion gegen MBP.

Hergestellt wurden drei Polypeptide, die durch Copolymerisation gebildet und deshalb als Copolymere bezeichnet wurden.

Während durch keines der hergestellten Polypeptide eine EAE provoziert werden konnte, wurde stattdessen beobachtet und 1971 veröffentlicht, dass bei den in diesen Versuchsreihen verwendeten Hausmeerschweinchen eine EAE unterdrückt wurde. Dabei zeigten alle drei Copolymere diesen Schutzeffekt, wenn sie unter Zuhilfenahme von Freund-Adjuvans, einem stark immunstimulierenden und reizenden Adjuvans, intradermal verabreicht wurden. Eine Wirkung bei intravenöser Injektion mit Kochsalzlösung zeigte nur Copolymer-1. Dieses einfachste der drei Copolymere wies dabei auch die geringsten Nebenwirkungen auf. Copolymer-1 bzw. abgekürzt Cop-1, das diesen Arbeitsnamen bis 1996 behielt, sollte für die weitere Entwicklung somit ausschlaggebend sein.

In der Folge konnte nachgewiesen werden, dass dieser Schutzeffekt sich nicht auf einzelne Tierfamilien. beschränkte und unabhängig von der Art des verwendeten Auslösers für eine EAE bestand.

Wie Stanley Scheindlin angibt, waren die Forscher nun überzeugt, anstatt einem pharmakologischen Arbeitsmittel ein potentielles Medikament gefunden zu haben. So folgten nun weitere vorklinische Studien zur Sicherheit der Substanz, wobei Labortieren (Mäusen, Ratten, Hasen und Beagles) unterschiedliche Dosen für unterschiedlich lange Zeiträume verabreicht wurden.

Die kommerzielle Verwertung der Forschungserfolge und Zulassung unter dem Namen Copaxone® folgte 1996 in den USA und im November 2001 für alle Mitgliedstaaten der EU durch die Firmen TEVA und Sanofi-Aventis, sodass es in Österreich ab Januar 2002 erhältlich war. Auch der Name „Copaxone“ nimmt mehrfach auf die Entwicklungsgeschichte der Substanz Bezug: „Cop“ für Copolymer, „ax(on)“ für Nerv(ensystem) und „one“ für (Copolymer-)1.

Derzeit ist das Medikament in 44 Ländern zugelassen.

Im Jahr 1977 wurden am Weizmann-Institut erste offene Studien mit dem Wirkstoff am Menschen durchgeführt, zunächst an vier Patienten mit weit fortgeschrittener Multipler Sklerose, gefolgt von vier Patienten mit einer Schubförmig remittierenden MS und zwölf, die an einer chronisch-progredienten Erkrankung litten. Die Ergnisse waren ermutigend genug, um eine randomisierte, kontrollierte Studie in Angriff zu nehmen.

Die Planung dieser Pilotstudie übernahm Murray B. Bornstein (1917-1995), von 1966 bis zu seiner Emeritierung 1988 Fakultätsmitglied des Albert Einstein College of Medicine in New York City. Der primäre Endpunkt der Studie war zu bestimmen, in welchem Ausmaß die Patienten schubfrei bleiben würden. Sekundäre Endpunkte waren die Frequenz der Exazerbationen und das Ausmaß des Behinderungsgrades nach Ablauf der Studie. 50 Patienten mit Schubförmig-remittierender MS wurden randomisiert, abgeschlossen werden konnte die Studie bei 48 Teilnehmern. Nachdem noch zuwenig Informationen über die Stabilität des Cop-1 zur Verfügung standen, erhielten die Patienten das Präparat in gefrorenem Zustand, ließen die Tagesration jeweils auftauen und injizierten sich diese selbst (nachdem sie entsprechend geschult worden waren) einmal täglich für zwei Jahre. Unter diesen Voraussetzungen erhielten 23 Patienten ein Plazebo (Kochsalz) und 25 Patienten Cop-1. Die Ergebnisse wurden 1987 im NEJM veröffentlicht. In der Plazebogruppe kam es zu 62 Exazerbationen, in der Verumgruppe zu 16. Während sich der Behinderungsgrad in der Plazebogruppe um 1,2 Einheiten verschlechterte, verbesserte sich der Behinderungsgrad in der Verumgruppe um 0,5 Einheiten.

1996 führte der United States Adopted Name Council in Chicago die Bezeichnung Glatiramer ein, wobei die Anfangsbuchstaben der vier beteiligten AS und die Endung „-mer“ (für Polymer stehend) zur Namensgebung für die generischen Substanz herangezogen wurden, um damit den Richtlinien der Organisation für einfache und verständliche Bezeichnungen zu entsprechen.

In der Zulassungsstudie mit 251 Patienten über einen Behandlungszeitraum von zwei Jahren konnte eine Reduktion der Schubrate von ca. 30 % gegenüber Plazebo nachgewiesen werden.

Eine Langzeitstudie, die aus der Zulassungsstudie hervorgegangen ist, hat gezeigt, dass die Schubrate über einen längeren Beobachtungszeitraum hinweg weiter kontinuierlich sinkt. Die im Moment aktuellen 15-Jahres-Daten der offen geführten, prospektiven Untersuchung schreiben diese Entwicklung fort , . Dabei konnte die Schubrate von jährlich rund 1,2 Schüben vor Therapiebeginn um mehr als 80 Prozent auf circa 0,2 Schübe pro Jahr bei denjenigen Patienten reduziert werden, die über 15 Jahre GA erhalten hatten. Gleichzeitig wirkte sich die Therapie positiv auf die neurologische Behinderung aus: 57 Prozent der Patienten, die kontinuierlich mit GA behandelt worden waren, wiesen nach fünfzehn Jahren einen stabilen oder verbesserten Wert auf der EDS-Skala auf – diese Skala informiert über den Grad der Behinderung eines MS-Patienten. Mehr als 80 Prozent blieben unter einem EDS-Wert von 6, konnten also mindestens noch 100 Meter ohne Gehhilfe selbstständig gehen. Bei denjenigen Patienten, die die Behandlung vorzeitig abgebrochen hatten und 10 Jahre nach Therapiebeginn untersucht wurden, war in lediglich 28 Prozent der Fälle der Grad der Behinderung stabil geblieben oder hatte sich verbessert. Es ist anzumerken, dass die Teilnehmeranzahl im Nachbeobachtungszeitraum von ursprünglich 232 Personen, die mindestens einmal Glatirameracetat erhalten hatten, führten lediglich 100 Patienten die Behandlung nach fünfzehn Jahren noch fort. Von den 124 ausgestiegenen Patienten stellten sich 50 für die Nachuntersuchung der Studie nach 10 Jahren in der behandelnden Klinik wieder vor. Es ist anzunehmen, dass hauptsächlich die Personen die Studie verlassen haben, bei denen GA weniger gut gewirkt hat, damit sollte zumindest ein Teil der deutlich gesunkenen Schubrate zusammenhängen. Andererseits können auch Personen eine weitere Studienteilnahme verweigern, deren Beschwerdefreiheit es ihnen ermöglicht, ihre Diagnose zu verdrängen.

Die Ergebnisse einer Metaanalyse aus drei placebokontrollierten Doppelblindstudien bestätigen den positiven Effekt von GA auf die Schubrate . Im Rahmen der klinischen Untersuchungen konnte bei denjenigen der insgesamt 540 Studienteilnehmer, die mit dem Präparat behandelt wurden, eine Verringerung der jährlichen Schubrate um 28 Prozent festgestellt werden im Vergleich zu denjenigen, die lediglich ein Scheinmedikament erhielten. Zudem wurde die Zeit bis zum ersten Schub durch die Behandlung mit GA verlängert (322 Tage gegenüber 219 Tage unter Placebo). Auch das Risiko, dass der Grad der Behinderung deutlich ansteigt, war unter GA geringer, wobei die Aussagekraft der Analyse aufgrund der relativ kurzen Dauer der untersuchten Studien (24, 35 bzw. 9 Monate) in diesem Punkt eingeschränkt ist.

In einer offen geführten Studie wurde der Therapieerfolg von GA und standardmäßig eingesetzten Beta-Interferonen bei Patienten mit schubförmiger MS rückwirkend miteinander verglichen . Dazu wurden Daten von 308 Patienten ausgewertet, die aus einer Datenbank stammten, in der der zweijährige Behandlungsverlauf dokumentiert ist: Nach 6 Monaten Behandlung waren die Interferone und GA vergleichbar in ihrer Wirksamkeit, was die Verringerung der Schubzahl betrifft. Nach 12 und 24 Monaten bestanden zwischen den Interferon-Präparaten keine Unterschiede; durch eine Behandlung mit GA konnte in dieser Zeitspanne die Anzahl der Schübe jedoch deutlich stärker reduziert werden als unter jedem der untersuchten Interferone. Darüber hinaus war die Abbruchrate unter GA niedriger. Zu dieser Untersuchung ist anzumerken, dass die Aussagefähigkeit der Ergebnisse – bedingt durch die Art des Studiendesigns – eingeschränkt ist.

In drei weiteren aktuellen Studien – REGARD, BEYOND, und BECOME – wurden unterschiedliche Beta-Interferon-Präparate sowie GA miteinander verglichen. Im Verlauf der randomisierten Untersuchungen, in die insgesamt über 3000 Patienten mit schubförmig verlaufender MS involviert waren, konnte bei den Interferonen sowie bei GA eine ähnlich gute Wirksamkeit bezüglich der Zeit bis zum ersten Schub, der Schubraten sowie der Zahl aktiver Läsionen im ZNS festgestellt werden.

Eine aktuelle, kontrollierte klinische Studie untersuchte die Wirksamkeit von GA auf die primär progressive MS, bei der keine Schübe auftreten, sondern die Symptome von Anfang an chronisch fortschreiten. Im Verlauf der Untersuchung ergab sich keine signifikante Wirksamkeit der Therapie auf die Progressionsrate der gesamten Studienpopulation. Allerdings war die Progressionsrate insgesamt geringer als erwartet, was die Aussagekraft der Studie beeinträchtigte. Die Ergebnisse einer retrospektiven Analyse zeigten demgegenüber einen deutlichen Behandlungseffekt auf die männliche Subpopulation der Studie, bei der die Progressionsrate in der ursprünglich erwarteten Höhe verlief .

In einer MRT-basierenden Studie konnte auch die neuroprotektive Wirkung von GA gezeigt werden . Die Anzahl der Läsionen, die von vernarbten Entzündungsherden zu irreversiblen axonalen Schäden – sog. „Black Holes“ – übergehen, konnte unter der Gabe von GA halbiert werden. Die schützende Wirkung von GA tritt allerdings erst nach einer Behandlungsdauer von etwa sechs Monaten ein.

Dass GA den Verlust an Nervengewebe hemmt, geht auch aus den Ergebnissen einer Studie von Professor Omar Khan hervor , . Der behandelte 18 Patienten mit schubförmiger MS vom Beginn der Krankheit an sechs Jahre lang durchgehend mit GA. Weitere Patienten blieben zunächst unbehandelt. Regelmäßige Messungen des neuralen Markers N-Acetylaspartat (NAA) mittels Magnetresonanz-Spektroskopie (MRS) zeigten, dass bei den behandelten Patienten das Verhältnis von NAA und Kreatin signifikant zunahm. Dies wiederum lässt auf eine Erholung der Axonfunktion und einen Schutz vor axonaler Schädigung schließen. Bei den unbehandelten Patienten nahm das NAA/Kreatin-Verhältnis hingegen deutlich ab, d. h., bei diesen Patienten wurde ein erheblicher Axonverlust festgestellt. Dies besserte sich nach Aufnahme der Therapie.

Glatirameracetat ist jetzt auch angezeigt zur Behandlung von Patienten mit einer klar definierten ersten klinischen Episode, die ein hohes Risiko haben, eine klinisch gesicherte Multiple Sklerose zu entwickeln.

Glatirameracetat ist angezeigt zur Reduktion der Schubfrequenz bei ambulanten Patienten (d. h. solche, die ohne Hilfe gehfähig sind) mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (MS). In klinischen Studien war dies gekennzeichnet durch mindestens zwei Schübe mit neurologischen Funktionsstörungen während der letzten 2 Jahre. Die in begrenztem Umfang vorhandenen veröffentlichten Daten weisen darauf hin, dass das Sicherheitsprofil bei Jugendlichen von 12 bis 18 Jahren, die täglich 20mg Glatirameracetat subkutan erhalten, mit dem von Erwachsenen vergleichbar ist.

Da Glatirameracetat aus den vier enthaltenen Aminosäuren, die nur in einem bestimmten Verhältnis vorliegen, nach dem Zufallsprinzip polymerisiert wird, muss die Wirksamkeit jeder in den Handel gelangenden Charge zunächst im Tierversuch überprüft werden.

Die Kosten für das Medikament belaufen sich auf ca. 15.000 € (Apothekenabgabepreis) pro Jahr.

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Werner Zurfluh

Werner Zurfluh (* 21. Juli 1945 in Basel; † 23. Mai 2008) war ein Schweizer Bewusstseins- und Klartraum-Forscher.

Werner Zurfluh ist in Basel aufgewachsen und studierte ab 1965 Biologie, Physik und Chemie, anschließend Ethnologie sowie Analytische Psychologie am C.G. Jung-Institut. Daneben unterrichtete er an einem privaten Gymnasium als Biologielehrer; später arbeitete er als Lektor und Übersetzer für den auf Grenzwissenschaften und Esoterik spezialisierten Schweizer Ansata-Verlag.

1980 traten die ersten Anzeichen seiner Krankheit auf; 1987 wurde ihm die Diagnose Multiple Sklerose gestellt. In Folge einer schweren Infektion, nach zwei Wochen Koma, hatte er eine Nahtod-Erfahrung. Er begann danach, nunmehr auf einen Rollstuhl angewiesen, all seine Traumprotokolle aufzuarbeiten und nebst vielen weiteren Dokumenten – Essays, Bildern oder einem Briefwechsel mit Michael Ende – auf seiner Website zu publizieren. Seit 1997 lebten er und seine Frau in Arosa.

Ab 2007 wurden seine Beschwerden so massiv, dass er bis zu seinem Tod im folgenden Jahr nicht mehr schreiben noch lesen konnte.

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Störung der Blut-Hirn-Schranke

VEGF löst die Bildung von vesikulovakuolären Organellen aus, über die eine transzelluläre Migration von Leukozyten durch das Endothel der Blut-Hirn-Schranke erfolgen kann. Die Darstellung zeigt ein Modell von VEGF-F.

Störungen der Blut-Hirn-Schranke können durch eine Reihe von verschiedenen Erkrankungen hervorgerufen werden. Die Blut-Hirn-Schranke kann aber auch selbst der Ausgangspunkt für einige sehr seltene neurologische Erkrankungen sein.

Während eine Vielzahl von neurologischen Erkrankungen die Blut-Hirn-Schranke stört oder schädigt, ist die Blut-Hirn-Schranke selbst nur bei einigen, äußerst seltenen, genetisch bedingten Syndromen der Ausgangspunkt einer Erkrankung.

Das GLUT1-Defizit-Syndrom ist eine äußerst seltene, autosomal-dominant vererbte Krankheit. Die Krankheit manifestiert sich neonatal beziehungsweise im Kleinkindalter und wird durch einen Mangel an GLUT1-Transportern im Endothel der Blut-Hirn-Schranke hervorgerufen. Das Defizit an GLUT1-Transportern wird meist durch Neumutationen im SLC2A1-Gen verursacht. Dadurch wird das Gehirn nicht ausreichend mit D-Glucose versorgt und die betroffenen Patienten zeigen unter anderem eine Mikrozephalie, psychomotorische Retardierungen, Ataxie und eine Reihe anderer neurologischer Störungen.

Wie beim GLUT1-Defizit-Syndrom ist auch bei der biotin-responsiven Basalganglienerkrankung eine Mutation in einem Gen, das für ein Transporter-Protein kodiert, die Ursache für die Erkrankung. Diese äußerst seltene Erkrankung – bisher sind nur etwas mehr als zehn Patienten mit dieser Erkrankung bekannt – wird durch einen Defekt im SLC19A3-Gen auf Chromosom 2, Genlocus q36.3 ausgelöst, das für einen Folat-Transporter kodiert. Durch diesen Gendefekt wird bei den betroffenen Patienten das Gehirn nicht ausreichend mit Biotin versorgt, was sich durch eine subakute Enzephalopathie und vielfältige neurologische Symptome äußert. Durch die Supplementation mit Biotin ist die Erkrankung gut therapierbar.

Auch die autosomal-rezessiv vererbte Folat-Malabsorption (lat. Malabsorption = „schlechte Aufnahme“) ist eine äußerst seltene Krankheit. Bei ihr wird das Gehirn mit Folsäure unterversorgt. Ursache ist hier ein Defekt im PCFT-Gen (SLC46A1), das für einen protonen-abhängigen Folat-Transporter kodiert.

Bei einigen Hunderassen, die sich alle vom Collie ableiten, besteht eine Überempfindlichkeit gegen manche Arzneimittel. Die Ursache dieser Überempfindlichkeit ist ein Defekt im mdr1-Gen, das für P-Glykoprotein kodiert. Durch diesen Gendefekt – mdr1-1Delta-Mutation genannt – ist der Efflux an der Blut-Hirn-Schranke weitgehend unterbunden und die entsprechenden Arzneimittel können mittels Diffusion in das Zentralnervensystem gelangen. Die mdr1-1Delta-Mutation entstand vermutlich in der Mitte des 19. Jahrhunderts bei einem einzelnen Zuchthund und wurde von diesem an viele Generationen weitergegeben. Insbesondere bei der Gabe von Antiparasitika, Zytostatika und Antibiotika stellen sich bei den betroffenen Hunden starke neurotoxische Nebenwirkungen ein.

Die Störung der Schutzwirkung der Blut-Hirn-Schranke ist eine Komplikation vieler neurodegenerativer Erkrankungen und Gehirnverletzungen. Auch einige Erkrankungen in der Peripherie, wie beispielsweise Diabetes mellitus oder Entzündungen, wirken sich schädlich auf die Funktion der Blut-Hirn-Schranke aus.

Andere Erkrankungen wiederum stören die Funktion der Endothelien von „innen heraus“, das heißt die Integrität der Blut-Hirn-Schranke wird durch Einflüsse, die aus der extrazellulären Matrix heraus kommen, beeinträchtigt. Ein Beispiel hierfür ist das Glioblastom.

Dagegen manifestiert sich eine Reihe von Erkrankungen im Gehirn dadurch, dass bestimmte Erreger die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Dazu gehören beispielsweise das HI-Virus, das Humane T-Zell-lymphotrope Virus Typ I, das West-Nil-Virus und Bakterien, wie Neisseria meningitidis oder Vibrio cholerae.

Im Fall der Multiplen Sklerose sind die „Erreger“ Zellen der körpereigenen Immunabwehr, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Ebenso überwinden bei einigen nicht-zerebralen Tumoren metastatisierende Zellen die Blut-Hirn-Schranke und können zu Metastasen im Gehirn führen.

Der Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) ist eine Stoffwechselerkrankung, die eine Reihe von funktionellen und strukturellen Veränderungen verschiedener Organe und des Zentralnervensystems zur Folge hat. So finden auch an der Blut-Hirn-Schranke signifikante Veränderungen statt, die sowohl die Barriere-Wirkung, als auch die Transport-Funktionen beeinträchtigen. Die physikochemischen Eigenschaften der Plasmamembran und der Tight Junctions der Endothelien werden verändert.

Mit zunehmender Dauer der Diabetes lässt die Barrierewirkung der Endothelien messbar nach. Dies wurde mit verschiedenen Markermolekülen unterschiedlicher Größe zunächst im Tiermodell festgestellt. Dabei sind im wesentlichen die Strukturproteine der Tight Junctions betroffen. Die Veränderungen der Tight Junctions sind nicht gleichmäßig über das Gehirn verteilt. Besonders betroffenen sind die Kapillaren des Mittelhirns, während andere Areale keine Veränderungen zeigen. Die Auswirkungen dieser – durch Diabetes mellitus induzierten – strukturellen Veränderungen sind noch weitgehend unerforscht. Allgemein bekannt sind die Auswirkungen der Diabetes auf periphere Endothelien, wo deren Funktionsstörungen die mit der Diabetes assoziierten Sekundärfolgen, wie Erblindung, chronisches Nierenversagen und Neuropathie, bewirken. Aktuelle klinische Studien zeigen für Diabetiker ein erhöhtes Risiko für eine vaskuläre Demenz, eine ventrikuläre Hypertrophie, einen lakunären Infarkt und eine Gehirnblutung, deren Ursachen in Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke gesehen werden. Offensichtlich sind Typ2-Diabetiker auch für die Entwicklung der Alzheimer-Erkrankung prädispositioniert.

Multiple Sklerose (MS) ist eine entzündliche demyelinisierende Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), bei der Lymphozyten und Makrophagen in das ZNS infiltriert werden. Bei der Infiltration überwinden diese körpereigenen Abwehrzellen die Blut-Hirn-Schranke. Die T-Lymphozyten greifen danach die im Interstitium des Gehirns oder Rückenmarks gelegenen Myelinscheiden an.

Die Einschleusung der Lymphozyten erfolgt über die Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke. Der genaue Mechanismus dieses Vorgangs ist noch nicht vollständig geklärt. Durch die Entzündungsreaktion des Gewebes werden Zytokine ausgeschüttet, welche die Endothelzellen zur Expression der Adhäsionsmoleküle ICAM1 und VCAM1 anregen. Die Zytokine bewirken bei den Endothelien zudem die Synthese von Chemokinen und Chemoattraktoren, die an der luminalen Seite der Kapillaren präsentiert werden. An der abluminalen Seite vorhandene Chemoattraktoren werden an die luminale Seite transportiert. Die an den Kapillarwänden entlang rollenden Leukozyten binden daraufhin an die Endothelien und es werden spezielle Adhäsionsmoleküle zur Verankerung der Leukozyten am Endothel exprimiert. Danach erfolgt entweder eine parazelluläre oder transzelluläre Transmigration. Beide Wege sind möglich und beide Wege konnten nachgewiesen werden.

Bei der parazellulären Transmigration – Diapedese genannt – öffnet der Leukozyt die Tight Junctions durch die Freisetzung von Signal- und Adhäsionsmolekülen. Die Endothelzellen ziehen sich dabei zusammen, die Tight Junctions öffnen sich und der Leukozyt kann so in das Interstitium des Zentralnervensystems eindringen. Der Vorgang selbst ist hochkomplex und hier nur stark vereinfacht wiedergegeben. Auch der transzelluäre Weg ist möglich. Mehrere Vesikel und Vakuolen im Endothel formen dabei transendotheliale Zellkanäle. Diese vesikulovakuolären Organellen (VVO) finden sich in normalen Blutgefäßen, als auch in Tumorzellen. Sie ermöglichen den aktiven Transport von Flüssigkeit, aber auch Zellen, über die Blut-Hirn-Schranke. Der Transport wird über den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) vermittelt. VEGF ist ein vasoaktives, permeabilitätsförderndes Protein. Der tranzelluläre Transport über die vesikulovakuolären Organellen ist offensichtlich auch ein Mechanismus mit dem Pathogene (Bakterien und Viren) die Blut-Hirn-Schranke überwinden können.

Überhaupt ist die Fehlfunktion der Blut-Hirn-Schranke eines der Kennzeichen der Multiplen Sklerose. Vom Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke sind vor allem junge Patienten mit einer besonders aggressiven Form der schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose (RR-MS, engl. relapsing-remitting multiple sclerosis) betroffen. Das Phänomen lässt sich durch das Eindiffundieren eines paramagnetischen Kontrastmittels, zum Beispiel Gadopentetat-Dimeglumin (Gd-DTPA), bei der Magnetresonanztomographie sichtbar machen. Das Verfahren ist dabei an Empfindlichkeit dem Monitoring von Markermolekülen wie Zytokinen oder Chemokinen überlegen.

Die Ursache der Fehlfunktion der Blut-Hirn-Schranke bei der MS ist eine verminderte Expression der Tight-Junction-Proteine der Endothelzellen. Die Veränderungen an den Tight Junctions sind dabei nicht nur an den aktiven Läsionen zu beobachten, sondern auch – allerdings weniger häufig – in den inaktiven Läsionen und sogar in der Weißen Substanz. Die Veränderungen der Tight Junctions verschlechtern die Homöstase und haben offensichtlich einen Einfluss auf die Progression der Erkrankung, die Reparaturmechanismen und den Transport von Arzneimitteln.

Beim ischämischen Schlaganfall (Hirninfarkt) kommt es infolge der zerebralen Ischämie (lokale Blutleere im Gehirn) und der anschließenden Reperfusion (Wiederherstellung des Blutzufuhr, siehe dazu auch Reperfusionsschaden) zu Veränderungen der Endothelien der Blut-Hirn-Schranke. Diese Veränderungen laufen in zwei Phasen ab. Die ersten Phase tritt wenige Minuten nach der Reperfusion ein, die zweite Phase mehrere Stunden nach der Ischämie. Die Freisetzung von Oxidantien, proteolytischen Enzymen und Zytokinen ändert massiv die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke und führt zur Bildung eines Ödems im Gehirn. Aktivierte Leukozyten setzen als Folge des Ödems Matrix-Metalloproteasen (MMP) frei, die wiederum die Basallamina und Proteinkomplexe der Tight Junctions abbauen. Hierbei spielt insbesondere MMP9 (Gelatinase B) eine wichtige Rolle. Als Folge der Öffnung der Blut-Hirn-Schranke kann der neurotoxische gewebespezifische Plasminogenaktivator (t-PA) mittels passiver Diffusion in das Gehirn eindringen.

Offensichtlich haben auch Leukozyten, die in das Parenchym des Gehirns migrieren, einen Anteil an den durch Ischämie und Reperfusion hervorgerufenen Schäden. Die Leukozyten überwinden dabei die Endothelien – wie bei der Multiplen Sklerose – durch transendotheliale Migration.

Nur wenige durch das Blut übertragene Krankheitserreger sind prinzipiell in der Lage die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Dazu gehören Meningokokken (Neisseria meningitidis), Streptokokken (Streptococcus agalactiae), Pneumokokken (Streptococcus pneumoniae), Haemophilus (Haemophilus influenzae), Listerien (Listeria monocytogenes) und Kolibakterien (Escherichia coli K1), die allesamt beim Überschreiten der Blut-Hirn-Schranke eine Hirnhautentzündung (Meningitis) auslösen können. Die genauen Mechanismen der Passage der Blut-Hirn-Schranke durch diese Pathogene sind noch nicht vollständig aufgeklärt. Die Pathogene nutzen verschiedene Wege zur Überwindung der Endothelien. Inflammatorische Prozesse spielen dabei eine wesentliche Rolle.

Zunächst heften sich die Pathogene, wie beispielsweise L. monocytogenes, an den Endothelien fest und setzten dann eine Reihe von Lipopolysacchariden und Toxinen frei, was in den Endothelien wiederum die Produktion von verschiedenen Zytokinen (TNF-α, IL1β, PAF, TGFβ1), Matrix-Metalloproteasen und Caspasen anregt. Die Freisetzung dieser Proteine führt zu einer deutlichen Erhöhung der Permeabilität der Kapillaren. Die erhöhte Permeabilität des Endothels ermöglicht die transendotheliale Migration von Leukozyten in das Gehirn. Diese setzen wiederum Zytokine und Matrix-Metalloproteasen frei, was eine weitere Aktivierung der Endothelien zur Folge hat und die Entzündungsreaktion in den betroffenen Bereichen des Zentralnervensystems erheblich verstärkt.

S. pneumoniae ist dagegen in der Lage durch die Sezenierung von Pneumolysin, ein Enzym aus der Gruppe der Hämolysine, transmembrane Poren im Endothel zu erzeugen. Über freigesetzte Endotoxine kann S. pneumoniae in den Endothelien sogar die Apoptose (programmierter Zelltod) auslösen. Auch S. agalactiae attackiert direkt die Endothelien der Blut-Hirn-Schranke.

N. meningitidis, S. pneumoniae und E. coli K1 sind darüber hinaus in der Lage mit Hilfe der transendothelialen Migration wie Leukozyten die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Nach ihrer Anheftung über Typ-IV-Pili an die Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke lösen sie eine ähnliche Signalkaskade wie Leukozyten aus, die letztlich die Migration dieser Pathogene in das Zentralnervensystem ermöglicht.

Zu den Pathogenen, die in der Lage sind, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, gehören auch Viren. Wie bei den Baktieren sind auch hier mehrere Mechanismen für die Passage in das Gehirn bekannt.

Neurotrope Viren wie beispielsweise das Zytomegalievirus, das humane Immundefizienz-Virus (HIV) und das humane T-Zell-lymphotrope Virus Typ I (HTLV-I) können die Blut-Hirn-Schranke als freie Viren mittels Makropinozytose überwinden.

Daneben spielt die transendotheliale Migration infizierter Leukozyten eine wesentliche Rolle für die Passage der Blut-Hirn-Schranke. So wurde unter anderem im Fall des Zytomegalievirus und des HI-Virus dieser Mechanismus beschrieben. Zellen, die mit HIV oder HTLV-I infiziert sind, produzieren große Mengen an Matrix-Metalloproteasen, die wiederum die Basallamina angreifen und so die Migration der infizierten Zellen in das Gehirn mit ermöglichen.

Das HI-Virus überwindet die Blut-Hirn-Schranke schon kurz nach der Infektion. Offensichtlich spielen dabei mehrere, voneinander unabhängige, Mechanismen eine Rolle. Die Migration über infizierte Monozyten und T-Lymphozyten („Trojanische Pferde“) ist im Fall des HI-Virus von entscheidender Bedeutung für die Infektion des Zentralnervensystems im späten Stadium von AIDS. Der Mechanismus, mit dem das Virus mit Hilfe systemischer Leukozyten die Blut-Hirn-Schranke überwindet und nachhaltig schädigt ist noch unbekannt. Das TAT-Protein, ein Genprodukt des HI-Virus, und gp120, ein vom HIV kodiertes Glykoprotein, spielen bei der nachfolgenden Schädigung des Zentralnervensystems eine wichtige Funktionen. Als Toxin ist TAT in der Lage direkt und indirekt oxidativen Stress und inflammatorische Reaktionen im Endothel zu erzeugen. Speziell der oxidative Stress ist ein wichtiger Faktor bei der Ausbildung der HIV-bedingten Demenz. Darüber hinaus sind TAT und gp120 in der Lage in den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke Apoptose auszulösen.

Die Öffnung der Blut-Hirn-Schranke trägt dabei nicht nur zu einer Progression der Infektion mit HI-Viren im Gehirn bei, sondern führt auch zu Komplikationen im Krankheitsverlauf und zu Problemen bei der antiretroviralen Therapie.

Auch das HTL-Virus I ist in der Lage die Blut-Hirn-Schranke zu passieren. Das Virus erhöht durch die Sekretion von Interleukin-1α und TNF-α sowohl die parazelluläre Permeabilität der Endothelien, als auch die Fähigkeit zur transzellulären Migration. Die Genexpression der Tight-Junction-Proteine, wie beispielsweise ZO-1, wird dadurch ebenfalls beeinflusst. Offensichtlich sind die mit HTLV-1 infizierten Lymphozyten für die Öffnung der Blut-Hirn-Schranke und die damit verbundene weitere Infiltration von Lymphozyten, aber auch von neurotoxischen Plasmaproteinen, verantwortlich, die letztlich zur HTLV-I-assoziierten Myelopathie führen.

Das West-Nil-Virus ist ein behülltes RNA-Virus, das ebenfalls in der Lage ist die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und eine Enzephalitis oder Meningitis auslösen zu können. Das Virus infiziert dabei im peripheren lymphatischen Gewebe Makrophagen oder dendritische Zellen. Diese geben daraufhin TLR3-abhängige (Toll-like Receptor) antivirale und immunmodulierende Zytokine wie Interferone, Interleukin-6 und TNF-α ab, wodurch eine weitere Infektion im peripheren Gewebe unterbunden wird. Die TLR3-abhängige Freisetzung von TNF-α ermöglicht dem West-Nil-Virus die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke. Dabei spielen durch TNF-α ausgelöste Veränderungen der Tight Junctions eine wichtige Rolle. Durch diese Veränderungen können entweder die freien Viren oder aber virusinfizierte Leukozyten in das Zentralnervensystem eindringen.

Bis zu Beginn des 21. Jahrhunderts ist man davon ausgegangen, dass neurodegenerative Erkrankungen, wie die Alzheimer- und Parkinson-Krankheit, keinen Einfluss auf die Blut-Hirn-Schranke haben. Neuere Untersuchungsergebnisse widerlegen diese These. Mit Hilfe der kontrastmittelverstärkten Magnetresonanztomographie und biochemischer Untersuchungen des Liquors konnten beispielsweise bei Alzheimer-Patienten, im Vergleich zu einer Gruppe gleichaltriger nicht erkrankter Personen, funktionale Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke in Richtung einer erhöhten Durchlässigkeit festgestellt werden. Die erhöhte Permeabilität ist offensichtlich schon bei einem sehr frühen Stadium der Erkrankung vorhanden. Die Konsequenzen dieser Erkenntnisse werden derzeit noch kontrovers diskutiert. Die Veränderungen an der Blut-Hirn-Schranke könnten Einfluss auf die Progression der Erkrankung, sowie mögliche zukünftige Therapieansätze haben.

Das Wachstum eines Tumors ist schon in einer sehr frühen Phase von der Neubildung von Blutgefäßen (Neovaskularisation) begleitet, damit der Tumor ausreichend mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt werden kann. Bereits ab einem Durchmesser von 1 bis 2 mm beginnt die Neovaskularisation. Die neugebildeten Blutgefäße weisen erhebliche strukturelle Unterschiede gegenüber den normalen Blutgefäßen auf. Bei Hirntumoren führen diese strukturellen Unterschiede zu signifikanten lokalen Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke. Speziell beim Glioblastom ist die Neovaskularisation sehr stark ausgeprägt und mit ein Faktor für das aggressive Wachstum bei dieser Krebserkrankung.

Die neugebildeten Blutgefäße primärer Hirntumoren weisen eine gewundenere Struktur als die normalen Blutgefäße des Gehirns auf. Die Endothelien sind von einer verformten Basallamina überzogen und exprimieren nicht mehr die Tight-Junction-Proteine Claudin-3 und Occludin. Dem gegenüber wird in den Tumoren in großen Mengen der Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) produziert, der die Endozytose des Zelladhäsionsproteins VE-Cadherin fördert und dadurch die Durchlässigkeit der Endothelien weiter erhöht. Der Expressionsgrad von Occludin korreliert umgekehrt proportional mit dem Grading und der Durchlässigkeit der betroffenen Endothelien für Kontrastmittel, die eine gesunde Blut-Hirn-Schranke nicht passieren können. Die erhöhte Permeabilität der Endothelzellen für bestimmte Kontrastmittel wird in der Diagnostik angewendet (siehe dazu den Absatz Humandiagnostik).

In der Therapie sind die Blutgefäße der Hirntumoren ein potenzielles Target für Angiogenese-Inhibitoren. Die Zielstrukturen sind dabei unter anderem die αvβ3-Integrine (Cilengitid) und VEGF (Bevacizumab).

Metastatisierende Tumorzellen, speziell von Bronchialkarzinomen, Mammakarzinomen und malignen Melanomen, sind in der Lage die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und zerebrale Metastasen mit ausnahmslos schlechter Prognose zu bilden. Bei etwa 20 bis 40 % aller Krebspatienten bilden sich Hirnmetastasen. Bei der Migration dieser Zellen in das Zentralnervensystem spielt ebenfalls der Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) eine wichtige Rolle. VEGF wird von Mammakarzinom-Zellen und Melanom-Zellen besonders stark exprimiert.

Einige metastatisierende Tumorzellen exprimieren – ähnlich den aktivierten Leukozyten – ein ganzes Sortiment von Adhäsionsmolekülen an ihrer Zelloberfläche. Zusammen mit Chemokinrezeptoren, wie beispielsweise CXCR4, das an das im Gehirn stark exprimierte Chemokin CXCL12 anbindet, gibt dies den metastatisierten Tumorzellen die Möglichkeit sich an das Endothel der Kapillargefäße anzuheften. Nach der Anbindung werden die Enothelien von den Tumorzellen aktiviert, wodurch die Migration in das Zentralnervensystem ermöglicht wird. In vitro konnte die Funktion von CXCR4 durch Blockade des intrazelluären Wegs mittels Phosphoinositid-3-Kinasen nachgewiesen werden. Tumorzellen der Brustkrebszellinie DU4475 mit blockiertem CXCR4 konnten nicht mehr durch kultivierte Endothelien migrieren.

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CIS (Multiple Sklerose)

CIS ist in der Medizin die Abkürzung für das Clinically isolated Syndrome (ein vom klinischen Gesichtspunkt isoliertes Syndrom). Bei den betroffenen Patienten liegt eine neurologische Funktionsstörung vor, die sich auf die Schädigung (Läsion) eines umschriebenen Ortes im Zentralnervensystem (ZNS) zurückführen lässt. Die Symptomatik tritt dabei im Sinne eines Schubes auf. Dies bedeutet, dass das Symptom sich subakut (innerhalb von Stunden bis Tagen) entwickelt und ihm eine entzündlich-entmarkende Schädigung im ZNS zugrunde liegt.

Typische Beispiele für Symptome, die im Rahmen eines CIS auftreten, sind Sehstörungen (Sehnerventzündungen) und Störungen der Gefühlsempfindungen (denen eine spinale Lokalisation der Schädigung zugrundeliegen kann). Läsionen im Hirnstamm können eine große Bandbreite von Symptomen hervorrufen. Bei etwa 50 % der Patienten mit einer isolierten Sehnerventzündung entwickelt sich im weiteren Verlauf eine klinisch sichere Multiple Sklerose. Die McDonald-Kriterien geben an, wie der Nachweis einer räumlichen und zeitlichen Verteilung der Entzündungsherde, der für die Diagnose einer MS notwendig ist, zu führen ist.

Derzeit ist noch ungeklärt, welche Pathomechanismen den Übergang in eine klinisch eindeutige MS bedingen. Ein wesentlicher Punkt dürfte jedoch die Produktion von autoreaktiven T-Zellen und von Antimyelin-Antikörpern durch autoreaktive B-Zellen sein.

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Source : Wikipedia